肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）是一種高度侵襲性的膽道系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來發(fā)病率逐漸上升。尤其在存在AKT通路過度激活的背景下，ICC不僅具有更強(qiáng)的惡性生物學(xué)特征，還表現(xiàn)出對(duì)化療和免疫治療的耐受。鐵死亡（ferroptosis）是一種依賴鐵離子的細(xì)胞死亡方式，被認(rèn)為是腫瘤治療中的潛在突破口。然而，部分ICC通過代謝重編程和信號(hào)通路調(diào)控，逃避了鐵死亡，從而導(dǎo)致療效受限。

2025年5月，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院等單位的相關(guān)研究人員在《Cancer Communications》上發(fā)表了題為：“Simvastatin overcomes the pPCK1-pLDHA-SPRINGlac axis-mediated ferroptosis and chemo-immunotherapy resistance in AKT-hyperactivated intrahepatic cholangiocarcinoma”的研究論文，焦于pPCK1-pLDHA-SPRINGlac axis在鐵死亡耐受中的作用，并提出通過常用降脂藥物辛伐他?。?/span>Simvastatin）來恢復(fù)鐵死亡敏感性，為ICC的治療提供了新思路。

一、核心機(jī)制：pPCK1-pLDHA-SPRINGlac軸介導(dǎo)耐藥的完整鏈條

1. 鍵標(biāo)志物與調(diào)控軸啟動(dòng)：磷酸化磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（pPCK1，Ser90磷酸化）是AKT高活化型ICC的耐藥核心標(biāo)志物，AKT活化后誘導(dǎo)pPCK1生成，使其脫離傳統(tǒng)糖異生功能，轉(zhuǎn)向調(diào)控糖酵解-脂質(zhì)代謝通路，成為pPCK1-pLDHA-SPRINGlac軸的啟動(dòng)分子。?

2. 軸功能與MVA通路激活：該軸通過“分子互作→代謝重編程”驅(qū)動(dòng)耐藥，具體表現(xiàn)為pPCK1直接結(jié)合乳酸脫氫酶A（LDHA）并使其T248位點(diǎn)磷酸化以增強(qiáng)乳酸生成，生成的乳酸進(jìn)一步激活賴氨酸乙酰基轉(zhuǎn)移酶7（KAT7），介導(dǎo)SPRING蛋白K82位點(diǎn)發(fā)生乳酸化修飾（SPRINGlac），而SPRINGlac可促進(jìn)SCAP-SREBP復(fù)合物向高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)，最終激活甲羥戊酸（MVA）通路，其下游產(chǎn)物輔酶Q10（CoQ10H2）與甲基萘醌-4（MK4）能通過清除脂質(zhì)過氧化物抑制鐵死亡，同時(shí)削弱免疫應(yīng)答，最終導(dǎo)ICC對(duì)化療免疫治療（CIT）產(chǎn)生耐藥。

圖1. pPCK1調(diào)節(jié)乳酸代謝-甲羥戊酸通量重編程，有助于ICC中的鐵死亡抵抗

3. 老藥新用潛力：辛伐他汀可通過抑制MVA通路關(guān)鍵酶HMGCR，阻斷上述調(diào)控軸的下游效應(yīng)，逆轉(zhuǎn)鐵死亡抵抗并增強(qiáng)CIT療效，為耐藥ICC治療提供新策略。

二、多維度驗(yàn)證：從基礎(chǔ)到臨床的證據(jù)支撐

（一）核心分子與機(jī)制的基礎(chǔ)驗(yàn)證?

1. 分子篩選與定位：通過2865個(gè)代謝基因的sgRNA文庫體內(nèi)篩選，確認(rèn)PCK1是CIT耐藥的首要調(diào)控基因；IP-MS鑒定出Ser90是pPCK1的關(guān)鍵磷酸化位點(diǎn)，該位點(diǎn)突變（PCK1S90A）可使ICC細(xì)胞耐藥能力下降70%。

圖2. 體內(nèi)代謝篩選揭示了ICC中CIT的鐵死亡調(diào)節(jié)因子

2. 細(xì)胞與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：?

① 細(xì)胞層面：PCK1S90A突變體使ICC細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL3敏感性提升3.2倍，補(bǔ)充MVA前體（MVA-Li）可恢復(fù)耐藥表型；?

② 動(dòng)物層面：抑制pPCK1表達(dá)使AKT高活化型ICC移植瘤對(duì)CIT的響應(yīng)率從28%升至65%，腫瘤內(nèi)脂質(zhì)過氧化水平升高2.8倍。

（二）臨床相關(guān)性驗(yàn)證?

對(duì)126例接受CIT治療的AKT高活化型ICC患者分析顯示：pPCK1高表達(dá)組（免疫組化評(píng)分≥3分）中位無進(jìn)展生存期為5.3個(gè)月，顯著低于低表達(dá)組的9.5個(gè)月（P＜0.001），證實(shí)pPCK1及其調(diào)控軸與臨床耐藥直接相關(guān)。

圖3. 接受CIT的akt過度激活的ICC患者中，pPCK1的預(yù)后相關(guān)性

本研究針對(duì)AKT高活化型ICC的CIT耐藥難題，首次闡明pPCK1-pLDHA-SPRINGlac 軸通過激活MVA通路介導(dǎo)鐵死亡抵抗的核心機(jī)制，同時(shí)證實(shí)辛伐他汀可靶向阻斷該通路逆轉(zhuǎn)耐藥。從sgRNA篩選定位pPCK1，到細(xì)胞/動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證機(jī)制，再到臨床樣本證實(shí)預(yù)后價(jià)值，形成完整證據(jù)鏈，既明確pPCK1的耐藥標(biāo)志物價(jià)值，又為耐藥ICC提供“老藥新用”的治療方向。

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