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AtaGenix助力SLK剪接變體驅(qū)動ENO1磷酸化研究，重塑腫瘤糖酵解通路

發(fā)表時間：2025-08-22 訪問次數(shù)：240

腫瘤代謝重編程是腫瘤細胞的核心特征之一，其顯著表現(xiàn)為糖酵解的過度激活，即使在有氧條件下，癌細胞依然依賴糖酵解快速生成能量和代謝中間產(chǎn)物。盡管RNA剪接異常已被證實影響腫瘤代謝，但其具體分子機制尚未完全闡明。華中科技大學同濟醫(yī)學院在《Cancer Research》發(fā)表的研究聚焦于Ste20-like kinase (SLK) 的外顯子跳躍事件，發(fā)現(xiàn)其剪接變體 SLKv 通過直接作用于Enolase 1 (ENO1) 增強糖酵解效率，為腫瘤代謝重編程提供了新的機制見解。

RNA剪接異常顯著影響糖酵解與TCA循環(huán)，驅(qū)動腫瘤代謝重編程

Fig. 1 RNA剪接異常顯著影響糖酵解與TCA循環(huán)，驅(qū)動腫瘤代謝重編程

剪接異常全局影響腫瘤代謝

研究通過ICGC隊列按RNA剪接水平分組，發(fā)現(xiàn)高剪接組顯著富集代謝通路。在MHCC-97H細胞中使用剪接抑制劑H3B-8800后，RNA-seq與代謝組聯(lián)合分析顯示糖酵解和TCA循環(huán)受影響最為顯著，TCGA的肝癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌數(shù)據(jù)也呈現(xiàn)一致趨勢?；虮磉_分析表明糖酵解/TCA相關基因顯著改變，Seahorse檢測證實ECAR下降而OCR升高，表明RNA剪接異常與腫瘤代謝重編程密切相關。

SLKv是糖酵解相關的關鍵剪接事件

通過比較多種腫瘤細胞的可變剪接事件，研究發(fā)現(xiàn)SLK基因外顯子13跳躍產(chǎn)生的新變體SLKv與糖酵解增強密切相關。藥物抑制剪接后SLKv表達下降，顯示其為特異性異常剪接現(xiàn)象。臨床樣本和患者影像學數(shù)據(jù)表明，SLKv高表達與葡萄糖攝取能力增強一致，且在公共數(shù)據(jù)庫中與糖酵解通路呈正相關。功能實驗顯示，SLKv提升細胞糖酵解能力并促進動物模型中腫瘤生長。肝癌患者樣本中，SLKv/SLK比值顯著高于鄰近組織，高表達患者預后更差，證實SLKv是推動腫瘤糖酵解和進展的關鍵剪接變體。

SLK外顯子13跳躍產(chǎn)生的變體SLKv與糖酵解增強顯著相關并促進腫瘤進展

Fig. 2 SLK外顯子13跳躍產(chǎn)生的變體SLKv與糖酵解增強顯著相關并促進腫瘤進展

SLKv上調(diào)PEP，驅(qū)動糖酵解增強

代謝流示蹤和代謝組學檢測顯示，SLKv過表達細胞中磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）水平顯著升高。在移植瘤實驗中，這種代謝特征伴隨腫瘤體積和重量增加，而糖酵解抑制劑可部分逆轉(zhuǎn)此效應，表明PEP積累是SLKv驅(qū)動糖酵解和腫瘤生長的關鍵代謝環(huán)節(jié)。

SLKv驅(qū)動PEP增加并強化糖酵解

Fig. 3 SLKv驅(qū)動PEP增加并強化糖酵解

SLKv通過ENO1而非PEPCK發(fā)揮作用

研究比較PEPCK與ENO1作用，發(fā)現(xiàn)SLKv不影響PEPCK，而是顯著增強ENO1酶活性。ENO1抑制劑可阻斷SLKv引發(fā)的PEP增加和糖酵解，而PEPCK抑制劑無效。結(jié)合實驗證明SLKv與ENO1直接結(jié)合，且依賴ENO1的C端結(jié)構域。ENO1敲低后，SLKv對糖酵解的促進作用完全消失，表明SLKv通過ENO1而非PEPCK發(fā)揮關鍵代謝效應。

SLKv介導的ENO1-S2ph增加ENO1活性以促進糖酵解和PEP合成

Fig. 4 SLKv介導的ENO1-S2ph增加ENO1活性以促進糖酵解和PEP合成

SLKv直接磷酸化ENO1 Ser2，提升其酶活性

作為激酶，SLKv直接磷酸化ENO1的Ser2位點，增強其活性。標準型SLKs無此作用，激酶失活突變體也喪失功能。利用AtaGenix定制的ENO1-S2磷酸化特異抗體，研究確認了Ser2位點修飾，并證明其顯著提升ENO1催化效率，推動PEP積累，揭示了SLKv通過直接修飾ENO1改變糖酵解通量的新機制。

增加的PEP通過激活糖酵解酶促進腫瘤中的糖酵解

Fig. 5 增加的PEP通過激活糖酵解酶促進腫瘤中的糖酵解

PEP反向激活糖酵解關鍵酶，形成正反饋

研究發(fā)現(xiàn)，PEP不僅是代謝產(chǎn)物，還能結(jié)合并激活HK2、PFKM、PGAM1等糖酵解關鍵酶。CETSA和DARTS實驗進一步驗證了此作用，表明SLKv驅(qū)動的PEP增加形成自我強化正反饋環(huán)路，持續(xù)推動糖酵解增強。

TGFB/KHDRBS1軸誘導SLK中的外顯子跳躍

Fig. 6 TGFB/KHDRBS1軸誘導SLK中的外顯子跳躍

上游TGFβ–KHDRBS1信號驅(qū)動SLKv剪接

研究揭示TGFβ信號通過上調(diào)剪接因子KHDRBS1，促進SLK外顯子13跳躍，增加SLKv生成。動物實驗中，針對SLKv的反義寡核苷酸（ASO）處理顯著降低其表達，抑制PEP積累和糖酵解，減少腫瘤生長，顯示異常剪接事件具有治療干預價值。

針對SLK前mRNA的ASOs抑制糖酵解和腫瘤生長

Fig. 7 針對SLK前mRNA的ASOs抑制糖酵解和腫瘤生長

本研究揭示了ENO1作為糖酵解限速酶被SLKv激活的新機制，并提出PEP作為“代謝信號分子”的新角色，結(jié)合RNA剪接調(diào)控，為代謝與信號通路交叉調(diào)控提供了新視角，為抗剪接/抗代謝聯(lián)合治療策略奠定基礎。ASO治療策略為腫瘤代謝干預提供了可行方案。

AtaGenix為研究提供關鍵的ENO1-S2 (phospho-Ser2)磷酸化特異性抗體，確保實驗中磷酸化修飾檢測的高特異性和可靠性，助力驗證SLKv-ENO1調(diào)控機制。AtaGenix專注于高質(zhì)量蛋白與抗體開發(fā)，提供從抗體發(fā)現(xiàn)到大規(guī)模生產(chǎn)的一站式服務，助力科研高效推進。

截至到2025年10月，400余篇文獻引用了普健生物的一站式蛋白抗體開發(fā)技術服務。展望未來，普健生物將繼續(xù)支持科研創(chuàng)新。為感謝持續(xù)支持，普健生物提供高質(zhì)量服務，并長期開展文獻獎勵活動。凡在論文中引用普健生物技術服務并標注：

中文：普健生物(武漢)科技有限公司

英文：AtaGenix Laboratories Co., Ltd.(Wuhan), Wuhan, PR China

均可獲得專屬獎勵。

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